在提高一半的东谈主类中，齐有一个共同的基因发生着突变——
TP53。其编码的p53，也成为肿瘤商榷范畴最受瞩指表明星卵白之一。不同于典型致癌基因的相配激活，TP53突变多阐述为肿瘤扼制功能缺失，使传统扼制剂计谋难以成效。在最易激发癌症的TP53突变中，Y220C突变排在第9位，TP53 Y220C突变可在p53中产生一个私有的、可接近并能容纳小分子齐集的“口袋”。这个私有的结构碰巧为小分子药物的精确齐集提供了可能。Rezatapopt是一款潜在“first-in-class”的小分子p53再激活剂，约略选择性齐集p53 Y220C突变卵白的特定“口袋”，从而收复其野生型抑癌功能。临床前商榷流露，rezatapopt对TP53 Y220C突变具有高选择性，不会激活野生型p53或其他突变型p53卵白。
近日，PYNNACLE早期商榷效果发表于《新英格兰医学杂志》（
NEJM），表明rezatapopt在卵巢癌、、乳腺癌、结直肠癌等多种癌症中均展现出抗活性，全体安全性可控。著作指出，针对TP53 Y220C突变且 KRAS 野生型实体瘤的2期临床商榷正在进行中。
截图起首：
NEJM
PYNNACLE是一项单臂、多中心、1/2期临床磨真金不怕火，纳入既往已接受过多线调节（中位线数为3线）、佩戴
TP53 Y220C突变的局部晚期或滚动性患者77例，粉饰卵巢癌（30%）、胰腺癌（18%）、（13%）、结直肠癌（12%）等多种癌种。22例患者还同期佩戴有KRAS突变，多为胰腺癌或结直肠癌。
商榷秉承剂量递加和剂量优化的筹算。患者接受以下8种剂量之一的rezatapopt调节：150 mg、300 mg、600 mg、1150 mg、1500 mg、2000 mg、2500 mg（逐日一次），或1500 mg（逐日两次），milansports邻接21天为一个调节周期。
商榷说明的药物最大耐受剂量为1500 mg、逐日两次，而进一步基于安全性、疗效和药代能源学数据等接洽，最终推选用于2期商榷的剂量为2000 mg、逐日一次，随餐服用。
安全性方面，调节时候险些通盘患者齐出现了至少一次不良事件，多为轻中度。常见的不良响应为恶心和吐逆，大齐可通过对症措置或调度服药神志（随餐）缓解。贫血是≥3级中最常见的不良事件。仅有3%的患者因调节干系不良事件停药，表明药物的安全性总体可控。
71例患者可评估疗效。做买卖榷者评估，客不雅缓解率为20%、中位缓解合手续时间为7个月。中位无进展生涯期为4.3个月、中位总生涯期为11.4个月。此外，14例说明缓解的患者，均为KRAS野生型。在佩戴
TP53 Y220C突变且 KRAS 野生型、接受rezatapopt有用剂量边界调节的患者，客不雅缓解率为30%（14/46），而22例基线KRAS突变的患者，则无一东谈主说明缓解。
总之，rezatapopt为佩戴
{jz:field.toptypename/}TP53 Y220C突变的实体瘤患者提供了一种潜在的口服靶向调节选择。
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题图起首：123RF
参考贵府
[1]Ecaterina E. Dumbrava， Geoffrey I. Shapiro， Aparna R. Parikh， et al. Phase 1 Study of Rezatapopt， a p53 Reactivator， in TP53 Y220C–Mutated Tumors. NEJM. Published February 25， 2026. N Engl J Med 2026;394:872-883
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